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阻斷EGFR影響肺鱗癌腫瘤微環境Treg細胞及IL-1A表達
發布時間:2019-03-31 14:18:17| 瀏覽次數:
TAG: EGFR 肺腫瘤 吉非替尼 腫瘤免疫微環境 Treg


       【摘要】背景與目的精確靶向表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)的治療在肺鱗癌、口腔和腸胃癌中取得了一定療效,但會引發系統性炎癥。本實驗旨在探究EGFR抑制劑治療癌引發的腫瘤內部免疫變化。方法我們通過含H‐ras基因逆轉錄病毒轉染EGFR基因缺失或野生型小鼠角質細胞,將改造的細胞同源移植至小鼠以成瘤,吉非替尼治療荷瘤小鼠,流式細胞儀檢測T細胞比例與程序性死亡受體1(programmed death 1, PD-1)表達,RT-PCR檢測細胞因子與趨化因子的表達。結果敲除EGFR基因形成的腫瘤較野生型小,并且腫瘤微環境中浸潤FoxP3+調節性T細胞(regulatory cells, Treg)細胞較少,FoxP3 RNA較少,程序性死亡受體1(programmed death 1, PD-1)陽性CD4+細胞比例降低。表明腫瘤細胞可以自主調節腫瘤微環境。野生型成瘤模型使用吉非替尼治療1周顯示,相對于對照組腫瘤較小;在這短期的藥理模型中,同樣觀察到FoxP3+細胞、FoxP3 RNA減少的趨勢,同時IL-1A/IL-1?比例明顯升高,表明相對短暫的系統性抑制EGFR信號通路可改變靶向腫瘤的免疫微環境。結論腫瘤細胞自發(基因)或系統性(藥理作用)的抑制EGFR信號通路可減少腫瘤的生長和腫瘤微環境中Treg的滲透。EGFR依賴性Treg細胞增強肺鱗癌的生長,是EGFR抑制劑治療的靶標。
       
       【關鍵詞】 EGFR;肺腫瘤;吉非替尼;腫瘤免疫微環境;Treg
       
       
       3討論
       為了探究肺鱗癌的自主免疫變化,我們將角質細胞經改造后移植到同源小鼠背部以形成腫瘤。在基因模型中,腫瘤生長持續受到抑制,這是由于致癌基因RAS信號通路需要腫瘤上皮細胞表面EGFR的參與[8]。對于藥理模型,使用小分子靶向藥物吉非替尼,主要檢測系統性阻斷EGFR引發的直接后果對免疫微環境前期變化的影響。為了排除腫瘤細胞死亡或是壞死帶來的影響,我們只對系統性阻斷EGFR前期的相關變化進行研究。通過流式細胞儀分析酶消化腫瘤獲得的細胞懸液,發現基因模型組小鼠FoxP3陽性CD4細胞比例明顯降低,FoxP3 mRNA含量減少,證實EGFR對于肺鱗癌免疫微環境具有調節作用。由于腫瘤的異質性及吉非替尼治療時間短,藥理組模型很少觀察到顯著差異。經過1周吉非替尼治療,FoxP3陽性CD4+/CD25+細胞減少,FoxP3 mRNA的表達趨于減少,但PD-1的表達未減少。吉非替尼治療不僅影響表達EGFR的轉化角質細胞,也將影響表達EGFR的基質細胞。而EGFR配體雙調蛋白,增強Treg的抑制作用[9]。這表明通過腫瘤細胞自主性和系統性的途徑阻斷EGFR都將改變腫瘤微環境中Treg的活性,可能有助于免疫抑制腫瘤生長的作用。在這兩個模型中,TGFB1 mRNA 、CTLA4 mRNA表達降低趨勢。吉非替尼組的IL-1A蛋白水平和IL-1A相對IL-1?比率明顯升高。有體外實驗證實[10],IL-1A、IL-1R自分泌環是EGFR依賴的致癌基因RAS信號通路的關鍵之一。相反,免疫功能正常小鼠通過藥理阻斷EGFR活性,惡性腫瘤引起IL-1A蛋白水平的顯著提升。
 
 
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