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香煙煙霧激活肺癌細胞wnt/β一catenin 信號途徑的機制研究
發布時間:2019-06-12 13:48:22| 瀏覽次數:
TAG: 巨噬細胞 肺癌 腫瘤壞死因子a wnt鄺一catenin信號通路


       [摘要] 背景與目的:香煙煙霧誘導的炎性反應可顯著促進肺腫瘤的生長,本研究通過體內外實驗明確 香煙煙霧激活肺癌細胞wnt/D—catenin信號途徑的機制。方法:利用尾靜脈注射鼠Lewi s肺癌細胞方法建立小鼠 肺癌模型,然后采用香煙煙霧對其進行刺激,誘發炎性反應。免疫組化方法檢測小鼠和人肺腫瘤組織中CD68、 腫瘤壞死因子Ⅱ(tumor necrosis factor alpha,TNF一a)和無磷酸化D—catenin的表達。采用Transwell勺番入式 細胞培養皿共培養人巨噬細胞和人肺癌細胞株A549細胞。采用蛋白質印跡法(western blot)檢測A549細胞中無 磷酸化p—catenin的表達及磷酸化的GsK一3p和Akt蛋白的表達。結果:免疫組化結果顯示,香煙煙霧刺激肺腫瘤 負荷小鼠后,其腫瘤組織中巨噬細胞CD68+、TNF-Ⅱ和無磷酸化6一catenin的表達均明顯高于對照組。肺癌患者 腫瘤組織中,cD68和TNF一a的陽性表達均明顯高于正常組織。肺腺癌和鱗癌的無磷酸化B—catenin的染色陽性 率分別為68.9%和62.2%,其陽性率與患者吸煙與否及腫瘤分期有關,差異有統計學意義(P均<0.05),并且 cD68+的細胞數在無磷酸化B—catenin染色陽性的標本中顯著升高(P<0.01)。western blot檢測結果顯示,不 同濃度香煙抽提物(cigarette smoke extract,csE)刺激共培養細胞后,A549細胞中無磷酸化6一catenin的表 達隨著csE濃度的增加而顯著上升。在加入TNF—a中和抗體后,A549細胞中無磷酸化B—catenin的表達被抑制。 用TNF—a處理A549細胞后,磷酸化的GsK一3p和Akt蛋白在2 h后表達增加,4 h后無磷酸化p~catenin蛋白表達也開 始上調。結論:香煙煙霧誘導肺腫瘤組織中巨噬細胞釋放炎性反應因子TNF一Ⅱ,進而通過Akt/GSK一3B途徑激活 腫瘤細胞中wnt鄺一catenin信號通路。
       [關鍵詞] 巨噬細胞;肺癌;腫瘤壞死因子a;wnt鄺一catenin信號通路
       
       3討 論 香煙作為導致肺癌的重要因素已被人們熟知,而其具有的促進腫瘤生長的特性,目前也已被包括多項研究證實。前期研究表明在采用注射腫瘤細胞、化學致癌物NNK或K—r口s轉基因小鼠等方法導致的肺癌小鼠模型 中,香煙煙霧的刺激顯著增加了肺腫瘤的生長。有研究顯示,香煙煙霧刺激產生的炎 性反應被認為可能關聯到肺腫瘤的生長。 通過敲除小鼠髓系細胞p65或IKKD阻斷炎性反 應免疫細胞的NF—KB信號途徑,顯著抑制香煙 煙霧誘發的小鼠肺部炎性反應,導致小鼠肺 腫瘤生長阻滯心。本研究結果發現,大量的 巨噬細胞浸潤到小鼠肺腫瘤組織中,并且浸 潤到腫瘤組織的炎性反應細胞表達高濃度的 TNF一儀,特別是當小鼠經過香煙煙霧刺激后, TNF.僅的表達進一步增加。在巨噬細胞中, TNF一僅表達主要由NF—KB途徑控制,是巨噬細胞 分泌的主要炎性細胞因子。wnt/6一catenin是胚胎肺組織發育的重要信 號途徑,是wnt蛋白家族的經典信號途徑,它 的激活需要依賴細胞質中B—catenin蛋白的磷酸化。
 
 
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