關鍵詞:4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯;全反式維甲酸;抗腫瘤;抑制增殖;誘導分化;細胞周期阻滯

 

摘要基于良好的抗腫瘤增殖及誘導分化效應,維甲酸及其衍生物是近年來抗腫瘤藥物開發與研究領域的重點內容之一。4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯(ATPR)是以全反式維甲酸(ATRA)為基礎設計合成的新型維甲酸衍生物,其抗腫瘤機制主要包括抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞周期阻滯,促進細胞分化,誘導細胞凋亡,抑制腫瘤細胞侵襲、轉移,阻斷腫瘤細胞信號轉導通路等方面。與ATRA比較,ATPR在體內的半衰期更長,清除更慢,預示其極可能成為具有臨床應用價值的抗腫瘤新藥。

 

前言

維甲酸類化合物是指有維生素甲基苯結構和活性的化合物,有著廣泛的生理作用和治療用途。1988年我國學者在國際上首次使用全反式維甲酸(all-transretinoicacid,ATRA)誘導分化治療急性早幼粒細胞白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)并獲得了成功[1]。目前,ATRA已經廣泛用于治療APL[2]等惡性腫瘤,且已成為治療白血病的首選藥物之一。由于ATRA在治療過程中可使患者出現維甲酸綜合征[3]、耐藥性[4]等問題使其臨床應用受到了限制。因此,國內外對維甲酸類藥物展開了結構修飾工作,希望能夠拓寬藥物的臨床應用范圍并減少不良反應。該文就新型維甲酸衍物4-氨基-2-三氟甲基苯基維甲酸酯(4-amino-2-trifluoromethyl-phenylretinate,ATPR)合成狀況、抗腫瘤活性及作用機制予以綜述。

1新型維甲酸衍生物ATPR的合成狀況

眾所周知,維甲酸類藥物是由環己烯、極性基團和側鏈3個部分組成,如將這3個部分用不同的化學基團取代,即可衍生出許多生物活性及作用特點不同的化合物。

Shenetal[5]以ATRA和三氟甲苯衍生物為原料,采用DCC-DMAP法,合成了一系列維甲酸衍生物,并通過1H-NMR,13C-NMR和HR-MS確認維甲酸衍生物結構。抗腫瘤活性篩選結果表明,化合物1D,即ATPR(圖1)能有效抑制急性早幼粒細胞白血病細胞(leukemiacelllinesNB4,NB4)增殖并誘導其分化。

阮晶晶等[6]以ATRA為母核,在極性基團中引入含三氟甲基的苯酚或者苯胺結構,合成了10種維甲酸衍生物,體外證實這10種維甲酸衍生物中,ATPR顯示出對NB4細胞較強的抑制增殖和誘導分化的活性。通過ATPR在大鼠體內的經時過程研究[7]顯示,與ATRA比較,ATPR單次或多次給藥后,血漿藥物濃度均能夠維持在較高的水平,且在體內的半衰期更長,平均停留時間更長,清除更慢。