【摘要】:目的研究P物質(SP)和神經激肽受體-1(NK1R)在乳腺癌中的表達,探討其改變與乳腺癌患者臨床病理特征的相關性?方法采用ELISA法檢測乳腺癌及乳腺良性疾病患者血清?乳腺細胞系培養上清中SP水平,用免疫組織化學和免疫印跡技術檢測總NK1R?全長型NK1R(NK1R-FL)和截短型NK1R(NK1R-Tr)在82例乳腺癌及其癌旁正常組織?30例乳腺良性病變組織中的表達?結果乳腺癌患者血清SP水平高于乳腺良性疾病患者和正常對照(P<0.05),乳腺癌組織的NK1R-FL表達顯著低于?NK1R-Tr的表達顯著高于癌旁正常乳腺組織和乳腺良性病變組織(P<0.01);與導管內癌組織比較,NK1R-FL的表達在浸潤性導管癌中下降顯著(P<0.05),而NK1R-Tr的表達則明顯升高;NK1R-FL表達隨TNM分期的升高而降低,而NK1R-Tr和SP的表達則升高(P<0.01);乳腺癌患者組織NK1R-FL的表達降低?NK1R-Tr升高和血清的SP升高還與淋巴結轉移?雌激素受體(estro-genreceptor,ER)和孕激素受體(progestero nereceptor,PR)陰性?Ki-67陽性?人表皮生長因子受體-2(humanepidermal growthfactor receptor2,HER2)陽性?血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)陽性?血清癌胚抗原(carcino-embryonicantigen,CEA)和糖類抗原-153(cancerantigen153,CA-153)水平等顯著相關(P<0.05)?乳腺癌組織NK1R-FL和NK1R-Tr的表達與患者的年齡?組織分級和P53表達等臨床病理因素均無關(P>0.05)?結論NK1R-FL的表達與乳腺癌的浸潤轉移呈負相關,SP?NK1R-Tr的表達上調與乳腺癌的浸潤轉移成正相關?
   
   【關鍵詞】:P物質; ;受體;乳腺癌
   
   討論
   在本研究中,乳腺組織的免疫組化結果顯示NK1R主要表達于胞質,少量表達于胞膜,這與Ros-so等[8]在胃和結腸癌的研究及Brener等[9]在口腔鱗癌的研究結果均較一致?NK1R在胞質中的高表達可能與受體和配體結合后的內化有關?多項研究證實速激肽及其受體在免疫系統的多種細胞如淋巴細胞?單核和巨嗜細胞中存在并行使重要功能[4,10],在本研究中亦發現不論是NK1R還是NK1R-FL在乳腺癌組織的浸潤淋巴細胞上均高表達,這近一步證實了NK1R不僅在人類免疫系統和神經系統廣泛存在,并成為連接人體神經-內分泌-免疫功能的重要介質?在幾乎所有乳腺組織中NK1R均有較高強度表達,可見無論是對正常還是病理情況下的乳腺組織,NK1R的表達均有著重要的生理功能,其通過與SP相互作用,對乳腺細胞的生長和生存有重要的意義?乳腺癌組織NK1R-FL表達下降和NK1R-Tr的表達上升與乳腺癌患者浸潤性組織分型?分期以及淋巴結轉移的相關性,初步揭示了NK1R-FL和表4乳腺癌患者癌組織NK1R?NK1R-FL?NK1R-Tr血清SP(珔x±2s)的表達與臨床病理特征的關系Table4.CorrelationanalysisbetweentheexpressionofNK1R,NK1R-FL,NK1R-Tr,SPandclinicopathologicalfea-turesinpatientswithbreastcancer(珔x±2s)對乳腺癌細胞浸潤和轉移的抑制和促進的相反作用?Singh等[11]的研究以及本研究小組的研究[12-13]均顯示:TGF-β和SDF-1α均可通過影響癌基因c-myc的信號影響NK1R-Tr的表達?近年來的多項研究均顯示TGF-β是腫瘤細胞完成上皮-間葉組織轉換(EMT)的重要作用因子,而EMT是乳腺癌細胞形成轉移的第一步?Koon等[14]對結腸癌的研究結果也顯示SP-NK1R信號介導的EGFR激活可激活基質金屬蛋白酶(MMP)并剪切TGF-α,進一步激活TGF-β促進癌細胞的EMT和浸潤轉移?本研究中,P物質?NK1R-Tr與VEGF表達的正相關性,進一步顯示了NK1R-Tr的高表達與乳腺癌侵襲轉移的相關性?P物質及其受體的表達與血管生成的相關性也同樣見于Koon等[15]的研究中,他們的研究表明SP與NK1R結合可上調前血管生成因子CCN1的表達?CEA和CA-153是臨床常用的乳腺癌血清腫瘤標志物,與癌細胞淋巴結轉移及遠處轉移相關?P物質和NK1R-Tr表達與CEA和CA-153表達的相關性,更進一步顯示了SP與NK1R-Tr的結合對乳腺癌浸潤轉移的促進作用?ER在雌激素介導的乳腺癌發生?發展中起重要作用,ER的表達和乳腺癌的組織學分級?淋巴結轉移呈負相關,PR通常被認為與ER活性相關?近來研究發現許多惡性腫瘤如乳腺癌?肺癌?結直腸癌及肉瘤等的發生發展與神經-內分泌網絡雙向調節作用的紊亂密切相關?本研究的結果則顯示了乳腺癌的神經肽受體NK1R-FL與雌激素和孕激素受體陽性?SP和NK1R-Tr的表達與雌激素受體陰性表達的相關性?在本研究小組的研究中發現NK1R基因的轉錄調控區存在ERα反應元件,這提示ERα可能通過經典途徑調控NK1R基因的表達?速激肽家族第一個被發現的成員SP,Eriksson等[16]研究發現SP神經廣泛分布于乳腺的真皮下?乳頭平滑肌周圍?乳管周圍的結締組織和乳腺組織實質之中,SP陽性神經分布于乳腺組織的動脈周圍和靜脈壁?Thulesen等[17]研究同樣證實了SP在乳腺組織的廣泛分布?本研究對乳腺癌細胞系與乳腺癌患者血清SP分泌表達與病理特征的研究顯示,SP的分泌表達與乳腺癌的惡性程度呈正相關?與NK1R-Tr受體表達相同,SP的表達無論在乳腺癌細胞系還是在乳腺癌患者血清均與HER2的陽性表達呈正相關?Garcia-Recio等[18]最近的研究也顯示乳腺癌細胞SP的自分泌與HER2的激活相關?SP通過與G蛋白偶聯受體NK1R結合,激活第二信使,通過細胞信號傳導致EGFR?HER2等受體酪氨酸激酶的激活,從而促進了乳腺癌的發生和發展?綜合所述,在自分泌或旁分泌的SP作用下,無論是在乳腺正常組織還是在癌組織中的NK1R-FL和NK1R-Tr,均可起到促生長和增殖的生物學效應?NK1R-FL作為G蛋白偶聯受體,主要通過胞內環激活G蛋白傳導ERK1/2和MAPK的促有絲分裂級聯信號[19],或通過轉激活EGFR激活MAPK促有絲分裂,而NK1R-Tr胞內缺少的96個氨基酸并沒有影響NK1R以上兩個途徑的促生長和增殖效應,但NK1R-Tr的表達則與乳腺癌的惡性度和浸潤轉移相關,因此對乳腺癌細胞SP-NK1R的深入研究將為乳腺癌的預防?診斷和治療提供新的靶點?
   
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